一，類器(qì)官是(shì)什麼

類器(qì)官(guān)（Organoids）是一(yī)種(zhǒng)在體外三維(wéi)（3D）環境中(zhōng)培養的細胞簇集合(hé)，這(zhè)些細胞(bāo)簇能(néng)自(zì)組織(zhī)並分化(huà)成(chéng)具有(yǒu)與體內器官(guān)相似(sì)的結構和功(gōng)能的(dí)微型模型(xíng)。類(lèi)器官技術的(dí)發展(zhǎn)可以追溯(sù)到(dào)20世(shì)紀初(chū)，並經歷(lì)了多個重要的發展階段。

早在1907年(nián)，H.V. Wilson 對分離的(dí)海(hǎi)綿細(xì)胞(bāo)進行研究，觀察(chá)到(dào)它們(mén)能自我組(zǔ)織並再(zài)生(shēng)一(yī)個(gè)完(wán)整的(dí)有機體(tǐ)，H.V. Wilson（Herbert Vose Wilson）是(shì)一位美國海洋生物學家(jiā)。

在(zài)19世紀末至(zhì)20世紀初，科學界(jiè)對於細胞是如(rú)何組(zǔ)成復雜(zá)多細胞(bāo)生(shēng)物的理解(jiě)還處(chǔ)於起(qǐ)步階(jiē)段。當時(shí)的一(yī)個關鍵(jiàn)問題是(shì)，單個細胞(bāo)是(shì)否(fǒu)能夠獨(dú)立生(shēng)存(cún)並(bìng)重新組(zǔ)合(hé)形(xíng)成完整的生物體。海(hǎi)綿作為(wéi)多孔的(dí)水生生物，由(yóu)相對簡單的細(xì)胞(bāo)組成，成為了(liǎo)研(yán)究(jiū)這(zhè)些問題的(dí)理(lǐ)想對(duì)象(xiàng)。

1907年，H.V. Wilson 進(jìn)行了一(yī)項具(jù)有(yǒu)裏程(chéng)碑意義的(dí)實驗。他(tā)將(jiāng)海(hǎi)綿個(gè)體解離成了單個(gè)細(xì)胞(bāo)，然(rán)後(hòu)將(jiāng)這些(xiē)細(xì)胞放在海水(shuǐ)中，觀(guān)察(chá)它們的行(háng)為。Wilson 發現(xiàn)，當(dāng)這些單獨的(dí)海(hǎi)綿細胞(bāo)被放在一(yī)起時，它(tā)們(mén)會(huì)自發地重(zhòng)新聚(jù)集(jí)，並最(zuì)終重建(jiàn)出(chū)與(yǔ)原始海綿形態相(xiāng)似的(dí)結(jié)構(gòu)。這個實驗的(dí)結(jié)果(guǒ)證(zhèng)明(míng)了單(dān)個細胞具(jù)有(yǒu)記憶其(qí)原始組(zǔ)織結(jié)構(gòu)的(dí)信(xìn)息，並且(qiě)能夠與(yǔ)其他細胞(bāo)合(hé)作(zuò)來重建復(fù)雜的(dí)生物體(tǐ)。這一發現挑戰了當時(shí)的科(kē)學觀念，即認為一旦細胞(bāo)之間的(dí)聯(lián)係被破(pò)壞(huài)，就無法恢復(fù)原有的(dí)組織結(jié)構(gòu)。Wilson 的工作強調了細(xì)胞間(jiān)通信(xìn)和合作(zuò)在多細胞生(shēng)物(wù)發育(yù)中的(dí)重要性。Wilson 的實驗(yàn)激(jī)發(fā)了許多後續研(yán)究(jiū)，包括(kuò)對其(qí)他簡單多(duō)細(xì)胞(bāo)生物（如(rú)海(hǎi)鞘和水(shuǐ)螅）的(dí)細(xì)胞(bāo)重組能力的研(yán)究(jiū)。

1944年至(zhì)1988年間，從兩(liǎng)棲動(dòng)物(wù)原腎(shèn)的(dí)體外(wài)培養(yǎng)到(dào)人(rén)類胚胎(tāi)幹細(xì)胞係(xì)的建立等(děng)多個(gè)重要(yào)的科(kē)研進展(zhǎn)，不(bù)僅(jǐn)證(zhèng)實(shí)了細胞的自我(wǒ)組織能(néng)力和(hé)維(wéi)持分化狀態的(dí)潛力，還為(wéi)後(hòu)續(xù)的(dí)多能(néng)幹(gān)細胞研究和(hé)類(lèi)器官(guān)技(jì)術(shù)的發展(zhǎn)奠(diàn)定(dìng)了(liǎo)基礎。

二，重要(yào)的(dí)節點(diǎn)——iPSCs

時間(jiān)來到(dào)2006年(nián)，日本(běn)的(dí)山中(zhōng)伸彌（Shinya Yamanaka）團隊(duì)報(bào)告(gào)了(liǎo)從成年(nián)小鼠皮(pí)膚(fū)纖維母(mǔ)細胞(bāo)誘(yòu)導產(chǎn)生誘(yòu)導(dǎo)多能(néng)幹細胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）。這項研究的成果(guǒ)迅(xùn)速(sù)引起了全(quán)球科學(xué)界(jiè)的關(guān)注(zhù)，並(bìng)在(zài)隨(suí)後(hòu)幾年內(nèi)引發了大(dà)量(liáng)相關(guān)研究。2012年(nián)，山中伸彌因(yīn)此項(xiàng)成就(jiù)與英(yīng)國(guó)科學(xué)家(jiā)約(yuē)翰·戈登（John Gurdon）共同獲(huò)得(dé)了諾貝(bèi)爾(ěr)生理(lǐ)學或醫學(xué)獎(jiǎng)。

在2006年之(zhī)前(qián)，科學(xué)家們普遍(biàn)認(rèn)為(wéi)，一(yī)旦細(xì)胞(bāo)完(wán)成(chéng)了分化過(guò)程(chéng)，就(jiù)無(wú)法再(zài)回(huí)到未分(fēn)化(huà)的狀態。這意味著，成年人體內的細胞，比如(rú)皮(pí)膚細(xì)胞(bāo)，已(yǐ)經失(shī)去了變成其(qí)他類型(xíng)細胞的(dí)能(néng)力。但是，如(rú)果能(néng)夠找(zhǎo)到(dào)一種方法讓這些已經(jīng)分化的細(xì)胞“回(huí)退(tuì)”，那麼就可(kě)以為(wéi)治療(liáo)各(gè)種(zhǒng)疾病提(tí)供(gōng)無限的可能(néng)性。而(ér)故事(shì)的(dí)主(zhǔ)角——山(shān)中(zhōng)伸(shēn)彌（Shinya Yamanaka），一名(míng)幹細(xì)胞(bāo)研究專(zhuān)家(jiā)，他(tā)的研(yán)究改(gǎi)變了我們(mén)對(duì)細(xì)胞(bāo)可塑(sù)性的(dí)理解(jiě)，並為再生(shēng)醫學開辟了新(xīn)的(dí)道路。2006年(nián)，他和他的團隊(duì)發表了(liǎo)一篇劃(huá)時代(dài)的研(yán)究論文，展示(shì)了(liǎo)如(rú)何將成年小(xiǎo)鼠的皮膚(fū)細(xì)胞轉換(huàn)為(wéi)具(jù)有類(lèi)似(sì)胚(pēi)胎幹細胞(bāo)特性的細胞(bāo)，這(zhè)些(xiē)細胞(bāo)被稱(chēng)為(wéi)誘(yòu)導多能幹細(xì)胞（iPSCs）。

他們選(xuǎn)擇了(liǎo)24個已知(zhī)與胚胎幹細(xì)胞特性相關的基(jī)因，試(shì)圖(tú)找出哪(nǎ)些(xiē)基因能夠使(shǐ)成熟的(dí)細(xì)胞恢復(fù)到未分化(huà)狀態。通過使(shǐ)用(yòng)逆轉錄(lù)病(bìng)毒作為載(zǎi)體，將(jiāng)這(zhè)些基(jī)因導入(rù)到成(chéng)年(nián)小(xiǎo)鼠的皮膚(fū)纖維母細(xì)胞(bāo)中。經(jīng)過(guò)一係列的(dí)實驗和篩選，他們(mén)發現隻(zhī)有(yǒu)四個(gè)基(jī)因(yīn)——Oct3/4，Sox2，c-Myc 和 Klf4——足(zú)以(yǐ)將成(chéng)年(nián)細(xì)胞重編程為(wéi)多能幹細胞。這些(xiē)被重編程(chéng)的細胞(bāo)表現出與胚(pēi)胎(tāi)幹細(xì)胞非常(cháng)相(xiāng)似(sì)的特(tè)征(zhēng)，例(lì)如能(néng)夠自我(wǒ)更新並(bìng)且具有分化成(chéng)身(shēn)體(tǐ)內所有細胞類型的能(néng)力。山中(zhōng)伸(shēn)彌將這些細(xì)胞命名(míng)為誘導多能幹細(xì)胞（iPSCs）。這(zhè)一發(fā)現(xiàn)不僅(jǐn)證明了細胞的(dí)命運(yùn)是可以被逆(nì)轉的，而且提供(gōng)了一種無(wú)需使用胚胎就能獲(huò)得(dé)多能幹細(xì)胞的方法(fǎ)，從(cóng)而避開(kāi)了與使(shǐ)用胚(pēi)胎幹(gān)細胞相關(guān)的(dí)倫(lún)理(lǐ)爭議(yì)。

三，裏(lǐ)程碑(bēi)——腸道類器(qì)官

而真正標誌著類(lèi)器官研(yán)究(jiū)時代開始(shǐ)的(dí)事件(jiàn)，是2009年(nián)Hans Clevers 教(jiào)授團(tuán)隊使用(yòng)來(lái)自小鼠腸(cháng)道的成(chéng)體(tǐ)幹細胞(bāo)培育出(chū)了(liǎo)shou個腸道(dào)類器官。在(zài)Hans Clevers之間，科研人員已經(jīng)能(néng)夠(gòu)利(lì)用胚胎幹細(xì)胞或誘導多(duō)能(néng)幹(gān)細胞（iPSCs）培(péi)育出一些(xiē)簡單的組(zǔ)織結(jié)構(gòu)，但(dàn)對於(yú)如(rú)何(hé)使用(yòng)成體(tǐ)幹細胞在(zài)體外(wài)構建(jiàn)復雜的(dí)三維組織結構了解甚(shèn)少。

腸道(dào)是(shì)一(yī)個高度(dù)再(zài)生的器(qì)官，每(měi)幾天(tiān)就(jiù)會更新一次，因此(cǐ)成為研(yán)究(jiū)細胞(bāo)再(zài)生(shēng)機製(zhì)的理想模型。腸道內(nèi)部(bù)有一層單(dān)層上(shàng)皮細(xì)胞構成的隱窩-絨毛(máo)結(jié)構(gòu)，其中含有負(fù)責細(xì)胞(bāo)再生的(dí)幹細(xì)胞。Hans Clevers團(tuán)隊(duì)首(shǒu)先從成年(nián)小鼠的(dí)腸道隱窩中分離出(chū)了(liǎo)幹(gān)細(xì)胞。為(wéi)了促(cù)進(jìn)這些幹細胞的增殖(zhí)和分化，他們設計了(liǎo)一種(zhǒng)特殊的(dí)三維培養(yǎng)係統，該(gāi)係(xì)統包含(hán)了模擬腸(cháng)道微環(huán)境的基質(zhì)成分和(hé)必(bì)要(yào)的(dí)生(shēng)長(cháng)因(yīn)子。這(zhè)些條件(jiàn)能夠支持幹(gān)細胞在(zài)體外形成類似於(yú)腸道(dào)隱窩(wō)-絨(róng)毛結構的(dí)小型組織(zhī)團(tuán)塊(kuài)，即所謂的“類器官(guān)”。通過(guò)這(zhè)種(zhǒng)方(fāng)法，Hans Clevers 團(tuán)隊成功(gōng)地(dì)培育出了(liǎo)能夠自我組(zǔ)織(zhī)並分(fēn)化成(chéng)包(bāo)含所有(yǒu)主要(yào)腸(cháng)道細胞類型(xíng)（包(bāo)括吸收細(xì)胞，分泌(mì)細胞和潘(pān)氏(shì)細(xì)胞等(děng)）的(dí)腸道(dào)類(lèi)器官。這些(xiē)類(lèi)器官(guān)不僅在(zài)形態上與真(zhēn)實(shí)的(dí)腸道(dào)組(zǔ)織(zhī)相(xiāng)似，而且(qiě)在功能上(shàng)也(yě)表現(xiàn)出(chū)了類似的特(tè)性(xìng)，例如能(néng)夠(gòu)響應(yīng)營養物質和分(fēn)泌消化(huà)酶。這一科學發現(xiàn)證明了使(shǐ)用成體幹(gān)細(xì)胞在體外構(gòu)建功能(néng)性(xìng)組織結構(gòu)的(dí)可能性，為研(yán)究(jiū)器官(guān)發育(yù)，疾(jí)病建模和藥物(wù)篩選提(tí)供(gōng)了(liǎo)新的平台。腸(cháng)道(dào)類器(qì)官的(dí)成(chéng)功培育(yù)也為(wéi)研究(jiū)腸道(dào)疾病(bìng)（如炎症(zhèng)性腸(cháng)病(bìng)和(hé)腸癌(ái)）的(dí)發(fā)病機(jī)製(zhì)提(tí)供了有(yǒu)力工具，並(bìng)為開發新(xīn)的治(zhì)療方(fāng)法(fǎ)鋪(pū)平了道路。

四，類(lèi)器官培(péi)養方(fāng)法(fǎ)

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★   培養成功(gōng)率高(gāo)；

★   體(tǐ)外(wài)持續擴(kuò)增(zēng)；

★   保持(chí)腫(zhǒng)瘤特征(zhēng)；

★   藥敏結(jié)果(guǒ)與臨床數(shù)據(jù)接(jiē)近。